Joint analysis of SQTL and HI-C reveals spatial proximity between SQTLS and target genes across multiple tissues

Abstract

Gene expression and regulation with or without alternative splicing are crucial for tissues and cells to properly function. They have been studied from three almost independent perspectives at the genome level: 1- Recognition of splicing quantitative trait loci (sQTLs), 2- Expression quantitative trait loci (eQTLs) recognition, and 3- Recognition of longer-range physical chromatin interactions between genome segments which model 3D dynamics of cells and tissues. Even though the associations between eQTLs and longer range chromatin interactions have been previously studied, similar relationship between sQTLs and chromatin interactions has not been previously analyzed. In this case, it is crucial to analyze whether sQTLs control the alternative splicing of their target genes mRNA via physically-interacting genome segments. Even though chromatin interactions are part of the principal processes governing eQTLs functioning, similar analysis is missing from sQTLs perspective. We have jointly analyzed high-throughput chromatin conformation capture (HiC) and sQTL datasets over 8 different human cancer tissues. We have discovered the existence of positive association between the number of genes having sQTLs and chromatin interaction frequency. Such positive association still exists when we also control for eQTLs. Additionally, sQTLs and their target genes generally exist inside identical topologically associating domain (TAD). Those findings are observed over the whole set of analyzed cancer types and over different functional subsets of sQTL dataset such as survival-related sQTLs. Furthermore, tissue-specific sQTLs are statistically enriched in tissue-specific frequently interacting regions (FIREs) in 6 out of 8 human cancer tissues (Chronic Myeloid Leukemia, Colon Adenocarcinoma, Acute Myeloid Leukemia, Lung Adenocarcinoma, Prostate Cancer, Sarcoma). iv Our sQTL and Hi-C datasets have shown the existence of closer spatial distance between sQTLs and their target genes with possible alternative splicing across a number of different cancer types in human. Such closer spatial distance also exists independent of whether we integrate eQTLs into the analysis. We found that sQTLs regulate the alternative splicing through chromatin interactions.Gen ifadesi ve alternatif splicing ile birlikte gen ifadesi ve d¨uzenlemesi, dokuların ve h¨ucrelerin d¨uzg¨un bir ¸sekilde i¸slev g¨ormesi i¸cin ¨onemlidir. Genom d¨uzeyinde, bu konular genellikle ¨u¸c ayrı perspektiften incelenir: 1- Splicing niceliksel ¨ozellik lokuslarının (sQTL’lerin) tanınması, 2- ˙Ifade niceliksel ¨ozellik lokuslarının (eQTL’lerin) tanınması, ve 3- Genom segmentleri arasındaki daha uzun mesafeli fiziksel kromatin etkile¸simlerinin (Hi-C verileriyle modelledi˘gi) h¨ucre ve dokuların ¨u¸c boyutlu dinamiklerini tanımlama. Daha ¨once eQTL’ler ile daha uzun mesafeli kromatin etkile¸simleri arasındaki ili¸skiler ¸calı¸sılmı¸s olsa da, sQTL’ler ile kromatin etkile¸simleri arasındaki benzer ili¸ski hen¨uz analiz edilmemi¸stir. Bu durumda, sQTL’lerin hedef genlerinin mRNA’sının splicingini fiziksel olarak etkile¸sen genom segmentleri aracılı˘gıyla kontrol edip etmedi˘gini analiz etmek ¨onemlidir. Kromatin etkile¸simleri, eQTL’lerin i¸sleyi¸sini y¨oneten temel s¨ure¸clerin bir par¸cası olmasına ra˘gmen, benzer bir analiz sQTL’lerin perspektifinden eksiktir. Biz 8 farklı insan kanser dokusunda y¨uksek ¸cıktılı kromatin konformasyon yakalama (Hi-C) ve sQTL veri setlerini birlikte analiz ettik. SQTL’lere sahip gen sayısı ile kromatin etkile¸sim sıklı˘gı arasında pozitif bir ili¸skinin varlı˘gını ke¸sfettik. Bu pozitif ili¸ski, eQTL’leri de kontrol etti˘gimizde hala mevcuttur. Ayrıca, sQTL’ler ve hedef genler genellikle aynı topolojik ili¸skili alanlarda (TAD) bulunmaktadır. Bu bulgular, analiz edilen kanser tiplerinin t¨um k¨umesi ve hayatta kalım ile ilgili sQTL’ler gibi farklı fonksiyonel alt k¨umeleri ¨uzerinde g¨ozlenmektedir. Ayrıca, doku ¨ozg¨u sQTL’ler, 8 insan kanser dokusunun 6’sında (Kronik Myeloid L¨osemi, Kolon Adenokarsinomu, Akut Myeloid L¨osemi, Akci˘ger Adenokarsinomu, Prostat Kanseri, Sarkom) doku ¨ozg¨u sık etkile¸sen b¨olgelerde (FIRE’lar) istatistiksel olarak zenginle¸stirilmi¸stir. sQTL ve Hi-C veri setlerimiz, insanlarda farklı kanser tiplerinde splicing olasılı˘gına sahip sQTL’lerin ve hedef genlerin daha yakın bir mekansal mesafede bulundu˘gunu g¨ostermektedir. Bu daha yakın mekansal mesafe, eQTL’leri analize dahil edip etmememize ba˘glı olarak da mevcuttur. sQTL’lerin alternatif splicing’i kromatin etkile¸simleri aracılı˘gıyla d¨uzenledi˘gini bulduk.